A sorozat előző két részében bemutattam a gyógyszerkutatás történetének legfontosabb felfedezéseit, illetve napjaink gyógyszeriparának működését, gigantikus költségeit és bevételeit. Az olvasóban azonban joggal merülhet fel a kérdés: mégis miért kerül ilyen rettenetesen sokba egy új gyógyszer kifejlesztése?
Jelen cikk az originális kutatás lépéseit, illetve idő- és pénzigényét járja körbe.
A gyógyszer egy speciális termék, piaca pedig sajátos szabályok szerint működik. Kifejlesztését és forgalmazását profitorientált cégek végzik, amelyek egymással versenyeznek, mégsem tekinthető egyszerű fogyasztási cikknek, hiszen használata életeket menthet, szakszerűtlen alkalmazása viszont életveszélyes. A gyógyszer éppen ezért külön jogi kategória, gyártása és forgalmazása pedig csak rendkívül szigorú, hatóságilag szabályozott keretek között lehetséges.
A hagyományos, kismolekulás (azaz nem biológiai) gyógyszereket jogi/piaci szempontból két fő kategóriába sorolják.
- Az originális termékek új hatóanyagot tartalmaznak, és szabadalmi, illetve törzskönyvi védettséget élveznek,
- míg a generikusok összetevőiket és hatásukat tekintve azonosak egy már törzskönyvezett készítménnyel, de csak az originális gyógyszer védettségének lejárta után kerülhetnek forgalomba.
Az originális kutatás lépései*
Egy új hatóanyag kifejlesztése körülbelül tíz-tizenöt évbe telik, költségei pedig akár a kétmilliárd dollárt is meghaladhatják, nem is beszélve az esetleges bukás költségeiről.
(Forrás: C. Réda et al. / Computational and Structural Biotechnology Journal 18 (2020) 241–252)
A kutatás a felfedező szakasszal kezdődik, amelyben a betegség feltérképezése és a biológiai célpont meghatározása zajlik. Ez a célpont lehet maga a kórokozó (például antibiotikumok esetében a baktérium), vagy az emberi szervezet egyik fehérjéje, amelynek a működését úgy módosítja (aktiválja vagy gátolja) a hatóanyag, hogy az elősegítse a betegség legyőzését.
Miután a kutatók azonosították a célpontot, szükség van egy kémiai kiindulópontra, azaz ki kell találni, honnan kezdjék el a keresést, milyen típusú vegyületek jöhetnek egyáltalán szóba. Ehhez alkalmaznak többek között számítógépes molekulatervezést, amely a célfehérje szerkezetét, vagy a szervezetben jelenlévő, a célponthoz kapcsolódni képes molekuláit (azaz ligandjait) veszi alapul. A célfehérje és ligandok közti kölcsönhatást az ún. kulcs-zár modellel szokás demonstrálni, ahol a ligand a kulcs, amelynek nagyon pontosan kell illeszkednie a zárba, azaz a célfehérje kötőzsebébe ahhoz, hogy hatást váltson ki.
(A célfehérje lehet például egy opiodid receptor, amelynek természetes ligandja a testünkben termelődő, örömérzetet okozó endorfin. A morfin és származékai – például a heroin – azért tudnak hatást kiváltani a szervezetben, mert szerkezetük nagyon hasonlít az endorfinéra, így képesek kötődni az opiodid receptorokhoz.)
Amennyiben a legyőzni kívánt betegségre már léteznek gyógyszerek, azokat is alapul lehet venni a kereséshez.
A kémiai kiindulópontok alapján a vegyészek több tíz- vagy százezer hasonló vegyületet tartalmazó molekulakönyvtárakat tesztelnek az ún. nagy áteresztőképességű szűrés (high throughput screening, HTS) módszerével. Ennek során a könyvtárt alkotó molekulákat reagáltatják a célponttal, és vizsgálják, hogy melyek képesek kötődni hozzá, azaz mely kulcsok illenek a zárba. A legjobb találatokat ezután kémiailag optimalizálják, „gyógyszerszerűbbé” teszik, így a felfedező szakasz végére meglesz az a néhány vezérmolekula, amelyeket a gyártó szabadalmaztat (biztosítva ezzel, hogy a konkurensek ne fejleszthessenek ki egy azonos hatóanyagú gyógyszert őket megelőzve), és amelyek ezután a következő fázisba lépnek.
A preklinikai fázisban egyrészt a vezérmolekulák fizikai és kémiai tulajdonságait tesztelik, másrészt az élő sejtre, majd élő – állati – szervezetre gyakorolt hatásukat. Ebben a szakaszban alakítják ki továbbá a megfelelő gyógyszerformát. El kell ugyanis dönteni, hogy a hatóanyagot például tablettaként, kapszulaként, vakcinaként, tapaszként vagy más formában lehet optimálisan alkalmazni. További feladat a gyártás méretnövelése, hiszen a laboratóriumban alkalmazott módszereket, amelyek megfelelőek néhány milligramm vagy gramm vegyület előállításához, úgy kell módosítani, hogy le lehessen gyártani a klinikai vizsgálatokhoz szükséges mennyiségű hatóanyagot. Mindez pedig teljesen más eszközöket és eljárásokat igényel, valamint a biztonságtechnikai vonatkozások is jelentősebbek (nem mindegy, hogy 5 mg vagy 5 kg mérgező/robbanékony reagenssel dolgozunk).
A klinikai fázisok tartanak a leghosszabb ideig (akár 10 évig is), és ezek adják ki a gyógyszerkutatás költségeinek legnagyobb részét. Mivel itt már embereknek adják be a gyógyszerjelölteket, a folyamat szigorúan szabályozott, és rengeteg dokumentációt igényel. A fázis I. során néhány tucat egészséges férfi önkéntesen tesztelik a készítményt, és itt a cél nem a hatékonyság, hanem az ártalmatlanság bebizonyítása, illetve kideríteni, hogy mekkora dózisnál jelentkeznek először mellékhatások. A fázis II-ben már a készítmény hatásosságát vizsgálják néhány száz betegen kontrollcsoport bevonásával, illetve megállapítják az optimális dózist. A fázis III. a leghosszabb szakasz, itt már több ezer betegen tesztelik a hatóanyagot, feltérképezik a hosszú távú és ritka mellékhatásokat, mérlegelik az előny-kockázat arányt (az a mellékhatás, amit egy fájdalomcsillapító esetén nem fogadnak el, vállalható lehet mondjuk egy kemoterápiás szernél), illetve összemérik a hatékonyságot a már forgalomban lévő készítményekkel.
Szerencsés esetben a klinikai vizsgálatok során az egyik jelöltről bebizonyosodik, hogy hatékony és biztonságos gyógyszerként szolgál a vizsgált betegség ellen. Ekkor következik a törzskönyvezés, amikor a kutatás összes dokumentációját (mintegy egymillió oldalt) be kell nyújtani az illetékes gyógyszerhatóságnak (ez Magyarországon az OGYÉI, az EU-s szinten az EMA, az Egyesült Államokban az FDA). Ha az ellenőrző szerv mindent rendben talál, a termék zöld utat kap gyártásra és forgalmazásra.
A klinikai vizsgálatokhoz tartozik a piacra lépés utáni fázis IV, amely a termék utánkövetését jelenti, és mindaddig tart, amíg a gyógyszer forgalomban van. Ekkor derülnek ki ugyanis azok a nagyon ritka vagy hosszú távú mellékhatások, amelyek a fázis III. alatt – a korlátozott betegszám és időtartam miatt – rejtve maradhattak, és amelyek szélsőséges esetben akár az engedély visszavonását is eredményezhetik.
*A témáról még bővebben tudom ajánlani Dr. Faigl Ferenc “Gyógyszerek” c. tankönyvét.
Kivételek a szabály alól, avagy a vészhelyzeti engedély
Bizonyos körülmények fennállása esetén a hatóságok lehetővé teszik, hogy a gyártó eltérjen az előírt protokolltól, és a gyógyszer még a normál törzskönyvezési eljárás előtt alkalmazható legyen.
Az egyik ilyen eset, amikor egyedi kérésre, egy adott páciens kapja meg az egyébként még engedélyezés előtt álló gyógyszert. Erre akkor kerülhet sor, ha az illető olyan halálos vagy maradandó károsodást okozó, illetve krónikus betegségben szenved, amelyet más gyógyszerrel nem tudnak hatékonyan kezelni, és nem alkalmas arra, hogy bevonják a klinikai vizsgálatokba. A hazai protokoll szerint ilyenkor a kezelőorvosnak kell benyújtania a kérelmet a gyógyszerhatóságnak, és amennyiben a termék megfelel a követelményeknek, illetve a gyártó hozzájárul, hogy térítésmentesen rendelkezésre bocsájtja a kísérleti gyógyszert, akkor lehetővé válik a beteg kezelése.
A másik, a COVID kapcsán sokat tárgyalt eset az FDA-féle vészhelyzeti használati engedély, illetve itthon és az EU-ban az ideiglenes gyógyszeralkalmazási engedély, amelyek célja, hogy járványhelyzet vagy egyéb veszély esetén minél a lakosság minél gyorsabban hozzájusson a szükséges gyógyszerekhez vagy vakcinákhoz.
Ezek általában a klinikai vizsgálatok lerövidítésével és a dokumentáció egyszerűsítésével könnyítik meg a törzskönyvezést, viszont az így megszerzett engedély csak addig érvényes, amíg a veszélyhelyzet tart vagy amíg a termék meg nem kapja a végleges forgalomba hozatali engedélyt. Vakcinák esetén például – ahol a klinikai fázisok rövidebbek, mint a legtöbb gyógyszernél, hiszen a mellékhatások jellemzően közvetlenül a beadás után, de legfeljebb két hónapon belül jelentkeznek – az FDA protokollja szerint hat hónapnak kell eltelnie az utolsó kísérleti vakcinák beadása után a törzskönyvezéshez. A vészhelyzeti engedélyhez ellenben két hónappal a fázis III. oltásai után, egyszerűsített dokumentációval folyamodhattak a gyártók. Így történhetett meg, hogy a BioNTech/Pfizer vakcina 2020 végén megkapta vészhelyzeti engedélyt elsőként az Egyesült Királyságban, majd több másik országgal együtt az Egyesült Államokban, és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) is javasolta forgalmazásra, a végleges törzskönyvi engedélyre pedig mindössze nyolc hónapot kellett várni.
A cikk szerzője Csizmadia Eszter